De 1338 à 1342, on démolit et rebâtit les différentes ailes de l'ancien palais épiscopal autour d'un cloître flanqué de deux tours puissantes, donnant à ce palais l'allure d'une austère et puissante forteresse.
Après la construction en 1342 de la Tour de la Garde-Robe, contre la face méridionale de la Tour des Anges, Clément VI entreprit en 1344 "l'Opus Novum" par la salle de la Grande Audience, surmontée de la Grande Chapelle. L'édification de l'aile des Grands Dignitaires, en retour d'équerre, permit de délimiter une vaste et imposante Cour d'Honneur. Le souci de défense se fait moins visible, les façades en sont plus élégantes.
A l'intérieur, les croisées d'ogive abondent et permettent l'apparition de beaux décors sculptés.
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Palais des Papes